Le maintien de l’équilibre énergétique et pondéral met en jeu une régulation coordonnée entre la prise alimentaire et le métabolisme énergétique périphérique.
Dr Bruno FEVE - Hôpital du Kremlin Bicetre - INSERM U693 et Service d’Endocrinologie (Journée de Cochin - Novembre 2006) Les endocannabinoïdes (anandamide et 2-arachidonylglycérol) sont des médiateurs lipidiques capables de moduler l’appétit par le biais d’une activation des récepteurs CB1. Ces sites CB1 sont présents dans l’hypothalamus, le système limbique, et les terminaisons nerveuses sensitives, et leur activation par les endocannabinoïdes provoque un effet orexigène, tandis que leur blocage exerce une action inverse.
Cependant, des données expérimentales récentes, réalisées en particulier chez les modèles de rongeurs dépourvus de récepteurs CB1, suggèrent que les endocannabinoïdes pourraient exercer une partie de leurs effets en régulant le métabolisme énergétique périphérique. Ainsi, les endocannabinoïdes agissent directement sur le tissu adipeux pour favoriser l’accumulation lipidique et la synthèse et la sécrétion d’adiponectine, une hormone insulino-sensibilisante. Au niveau hépatique, ils facilitent la synthèse d’acides gras à partir du glucose. Ils augmentent l’utilisation du glucose par le muscle squelettique, et la sécrétion d’insuline par la cellule béta-pancréatique. Chez les animaux soumis à un régime hyperlipidique ainsi que dans l’obésité humaine existe une hyperactivité du système endocannabinoïde. Dans le cadre de la prise en charge de l’obésité et du syndrome métabolique, il était donc pertinent de développer une stratégie visant à bloquer les récepteurs CB1. Le Rimonabant (SR141716) est ainsi un antagoniste sélectif du récepteur CB1. Son administration chronique chez l’animal provoque une anorexie transitoire, suivie par une perte de poids soutenue. Une partie des effets favorables du Rimonabant semble secondaire à ses effets périphériques. Plus récemment chez l’homme, quatre grandes études de phase III ont été publiées (études RIO). Elles donnent toutes des résultats concordants sur le profil pondéral (7.8% de réduction pondérale à une posologie de 20 mg/jour). Une étude destinée plus spécifiquement pour des patients dyslipidémiques indique une amélioration significative du profil, et une autre ciblée chez des diabétiques de type 2 montre en outre une réduction intéressante de l’hémoglobine glyquée. Les effets secondaires les plus fréquents sont dominés par des troubles digestifs transitoires, des vertiges, et des troubles de l’humeur. La première molécule de cette classe thérapeutique constitue ainsi un nouvel outil pour la prise en charge du risque cardio-vasculaire. |