Pr A GRIMALDI Chef du Service de Diabétologie - Métabolisme Groupe Hospitalier Pitié-salpêtrière, Paris
(Journée de Cochin - Novembre 2007)
Actuellement, on dispose de plusieurs classes médicamenteuses permettant une approche plus physiopathologique en agissant sur les différentes cibles. L'insulino-sensibilite musculaire peut être améliorée par la Metformine et surtout les glitazones, la production hépatique de glucose est diminuée par les glitazones et surtout la Metformine avec une action additive. L'insulino-secretion est augmentée par les sulfamides et les glinides. Néanmoins, la place de chaque médicament dépend de sa puissance d'action, de I'additivité avec les autres classes médicamenteuses et des effets secondaires permettant d'évaluer Ie rapport bénéfice/risque.
Les nouvelles recommandations ont adopté pour slogan «plus tôt, plus vite, plus fort ». Plus tôt, cela veut dire que dès que I'HbAlc est supérieure à 6 % malgré les mesures hygieno-dietetiques, il faut débuter une monothérapie. Le médicament qui a Ie meilleur rapport bénéfice/risque dans cette indication est la Metformine.Plus vite, cela veut dire que si malgré les mesures hygiéno-diététiques et la monothérapie, I'HbAlc est supérieure à 6.5%, il faut passer a la bithérapie en recourant soit à la bithérapie ancienne (Metformine + sulfamide) soit a la bithérapie récente (Metformine + glitazone) qui peut être choisie en cas d'obésité androïde, particulièrement s'il existe une stéatose hépatique.
L'association Metformine + glitazone est plus coûteuse que I'ancienne association Metformine + sulfamide. Enfin, si malgré la bithérapie, I'HbAlc est supérieure à 7% on peut recourir a une trithérapie associant Metformine, sulfonylurees, glitazone ou envisager Ie recours précoce a l'insulinothérapie.On commence alors par une insuline basale (NPH ou analogue lent) en visant une glycémie a jeun inférieure à 1,20 g/1.La place des différentes classes médicamenteuses dans les recommandations est plus restrictive que celle proposée par les AMM en fonction du rapport bénéfice/risque (II faudra bien qu'un jour les recommandations intègrent également Ie rapport bénéfice/coût). Ainsi, les inhibiteurs des alphaglucosidases ne sont pas recommandés en trithérapie en raison de leur puissance insuffisante. A l'inverse, les glitazones, en cours d'évaluation, ne sont pas recommandées en monothérapie et l'escalade thérapeutique peut être poursuivie sans y recourir. Les glitazones ont un effet hypoglycémiant parfois spectaculaire.Elles ont contre elles de favoriser la rétention hydrosodée avec possibilité d'oedeme des membres inférieurs, d'entrainer une prise de poids, et d'avoir un effet cardiovasculaire incertain. La polémique récente sur un possible effet cardiovasculaire deletere de la Rosiligazone, justifie cette attitude prudente avec une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
Enfin, les nouvelles classes médicamenteuses devront montrer leur intérêt dans les situations d'échec définies par une HbAlc supérieure a 7% malgré une bithérapie par Metformine et sulfamide, en se comparant aux trithérapies actuelles. Parmi les nouveaux candidats, on peut retenir Ie Rimonabant, les agonistes du GLP1, les inhibiteurs DPP4, I'insuline inhalée.Le Rimonabant est Ie premier antagoniste des récepteurs CBl du système endocanabinoide. II a une double action centrale avec un effet anorexigène et périphérique avec diminution de la graisse viscérale. Les deux problèmes essentiels sont d'une part sa tolérance avec un risque de dépression, d'autre part, son efficacité a long terme.Parmi les nouveaux candidats, figurent les agonistes du GLP1, dont I'action incrétine est diminuée au cours du diabète de type 2.Leur mode d'action est intéressant puisqu'ils augmentent l'insulino-secretion de façon glucose dépendante, diminuent Ie Glucagon, ralentissent la vidange gastrique, ont un effet satiétogène et, du moins chez les rongeurs, augmentent la masse des cellules B. Des médicaments sont commercialisés (l'Exenatide des laboratoires Lilly, disponible aux USA) ou annonces (Ie Liraglutide des laboratoires Novo Nordisk).
L'Exenatide nécessite deux injections par jour. Une forme retard est en préparation. Le Liraglutide ne nécessite qu'une injection par jour et semble plus puissant.Les inhibiteurs de la protéase DPP4 qui dégrade Ie GLPl ainsi que 19 autres peptides agissent également en augmentant I'effet incrétine. Les deux premiers mis sur Ie marche sont la Sitagliptine (Januvia - MSD) et la Vildagliptine (Galvus - Novartis). Ces médicaments efficaces per os, sont bien tolérés.Vingt trois nouveaux médicaments sont d'ores et déjà annonces. La question des effets secondaires a long terme reste ouverte. Enfin, I'insuline inhalée est à ses débuts avec un inhalateur assez volumineux et des doses qui ne peuvent être que des multiples de 3 ou 8 unités.Pour Ie moment, son indication est réservée aux patients phobiques des piqûres d'insuline.
Quoi qu’il en soit, la nouvelle stratégie de demain va être caractérisée par un trop plein. Si la Metformine est appelée à rester pour longtemps Ie médicament de première indication en monothérapie, les autres classes chercheront à se placer en bithérapie, alternative à I'association classique Metformine + sulfamide.En fonction du manque de recul pour évaluer leur tolérance a long terme, et compte tenu du coût des nouveaux médicaments, notre position personnelle est de réserver les nouveaux médicaments aux échecs de I'association classique Metformine + sulfamide, c'est-à-dire a la tri voire la quadrithérapie.
Par contre, lorsque I'HbAlc sera supérieure a 7 % malgré les mesures hygiéno-diététiques et les tri ou quadrithérapies, iI faudra passer aux injections. Les injections de GLPl seront alors une alternative intéressante par rapport à I'insuline qui restera Ie dernier recours.
En conclusion, face a l'épidémie mondiale de diabète, les pays riches sont en train de développer une panoplie médicamenteuse couteuse capable de prévenir les complications de macro et de microangiopathie. On peut se demander ce qu'il en sera des pauvres des pays pauvres et pour les « sans» des pays riches (des diabétiques de type 1 meurent faute d'insuline dans certains pays d'Afrique).Reste la question fondamentale à I'origine des épidémies de diabète : la prévention de l'épidémie d'obésité. Faut-t-il attendre les effets de la sélection naturelle, ou envisager une thérapeutique médicale, ou se donner les moyens d'une thérapie sociale.
La stratégie classique du traitement médicamenteux du diabète de type 2 reposait sur la prescription de Metformine ou de sulfonylurees lorsque que I'HbAlc atteignait 6.5'% malgré des mesures hygieno-dietetiques suivies pendant 3 a 6 mois. Pendant longtemps, cette stratégie a été de monothérapie avec une augmentation progressive des doses jusqu’à posologie maximale avec révision du traitement lorsque I'HbAlc atteignait ou dépassait 8 %.
