Pr Philippe SOGNI - Praticien Hospitalier au sein du Pole medico-chirurgical d'Hepato-gastro-enterologie - Hôpital Cochin à Paris
(Journée de Cochin - Novembre 2007)

1) Definition, histoire naturelle et physiopathologie

La steatose non-alcoolique represente une cause tres frequente d'atteinte hepatique et la cause la plus frequente d'augmentation chronique de I'activite des transaminases. La presence de steatose est rapportee dans 20 a 30 /"0 des biopsies hepatiques realisees dans la population generale et celles de steato-hepatite non alcoolique (non-alcoholic steato-hepatitis, NASH) dans 2 a 3 io. Les lesions observees sont comparables a celles mises en evidence lors d'une intoxication alcoolique chronique mais en I'absence de prise significative d'alcool « 20 a 30 g/j chez I'homme et < 20 g/j chez la femme), ou d'association a d'autres hepatopathies chroniques (virales, toxiques ... ) (tableau 1). Cependant, en pratique, I'exclusion des autres causes, notamment des lesions d'origine alcoolique, est difficile a affirmer et l'association NASH +ASH (alcoholic steato-hepatisis) est une situation frequente en consultation.

Dans les etudes epidemiologiques, la steatose a essentiellement une definition echographique avec un aspect hyper-echogene (<< brillant ») du foie. Cependant, la sensibilite de I' echographie est assez faible puisqu' elle ne fait Ie diagnostic qu' a parti r de 30 io de steatose. Dans les etudes diagnostiques ou therapeutiques, la definition de la steatose est histologique avec des macro-vacuoles de graisse repoussant les noyaux des hepatocytes vers la peripherie, diffuse dans Ie foie ou predominant en zone centro-Iobulaire. La NASH a egalement une definition histologique et se caracterise, en plus de la steatose, d'une alteration des hepatocytes, d'un infiltrat inflammatoire ou d'une fibrose d'abord peri-sinuso'ldale ou centro-Iobulaire pouvant ensuite aboutir a la cirrhose. Plusieurs etudes ont suggere que la cirrhose secondaire a une NASH representerait la principale cause de cirrhoses dites cryptogenetiques et des complications qui peuvent en decouler. Au stade de la cirrhose, Ie diagnostic histologique de NASH est souvent plus difficile en raison de la difficulte a caracteriser les lesions evocatrices. L'alteration des hepatocytes peut se traduire par une ballonisation, une necrose cellulaire ou la presence de corps de Mallory. L'infiltrat inflammatoire est Ie plus souvent lobulaire et a predominance de polynucleaires. Les deux criteres principaux associes a la steatose pour diagnostic de NASH sont la présence d'un infiltrat inflammatoire et des altérations hépatocytaires à type de ballonisation ou de nécrose.

L'histoire naturelle et la prévalence exacte dans la population générale sont mal connues en raison de l'absence d'étude prospective longitudinale de grande ampleur. Les lésions de stéatose sont classiquement notées chez la majorité des malades obèses (60 à 75 CYo), diabétiques (20 à 75 CYo) ou avec hypertriglycéridémie (50 CYo). Les lésions de NASH sont mises en évidence chez environ 20 CYo des malades obèses. Cependant les lésions de NASH peuvent également être notées chez des malades sans· surpoids ni diabète patent.

Physiopathologiquement, la théorie des « 2 hits » est actuellement bien admise.

L'insulino-résistance représente le premier événement permettant une accumulation des acides gras dans les hépatocytes (<< 1° hit» et les rendant plus fragiles à des agressions multiples. La deuxième phase (<< 2° hit») est caractérisée essentiellement par une péroxydation lipidique secondaire à un stress oxydatif et est probablement responsable des lésions cellulaires et de l'apparition de la fibrose hépatique. En fait, les mécanismes des lésions sont multiples: contexte génétique favorable, facteurs d'origine adipocytaire (Ieptine, résistine, adiponectine), atteinte mitochondriale.

2) Comment faire le diagnostic de stéatose hépatique non-alcoolique?

Le motif de consultation le plus fréquent est une anomalie du bilan hépatique chez un patient asymptomatique. Le diagnostic est aisément évoqué dans un contexte d.e syndrome métabolique (tableau2). Un excès de poids est souvent observé avec une répartition péri-viscérale abdominale prédominante de la graisse, caractérisant un profil androïde. Un syndrome d'insulino-résistance est présent chez quasiment tous les malades, soulignant l'intérêt d'une recherche systématique (glycémie et insulinémie à jeun, HOMA test, QUICKI) en cas de doute (HOMA-test = glycémie (mmol/I) x insulinémie (µmollI) / 22,5; absence d'insulino-résistance si < 2).

En pratique, les anomalies biologiques amenant à la recherche d'une stéatose sont aspécifiques et le plus souvent modérées (cytolyse hépatique, augmentation des gammaGT, hyperferritinémie). La cytolyse hépatique prédomine essentiellement sur les ALAT, sauf au stade de cirrhose et reste souvent inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale. Associée au contexte, l'absence de pathologie virale, de consommation excessive d'alcool ou de prise médicamenteuse suspecte doit être systématiquement recherchée. A la différence de l'hémochromatose génétique où le premier signe biologique est une augmentation de la saturation de la transferrine mesurée à jeun, l'hyperferritinémie associée au syndrome dysmétabolique est habituellement inférieure à 1000 ng/ml et accompagnée d'une saturation de la transferrine normale. En cas de doute, le test génétique permettra de redresser le diagnostic et l'IRM hépatique montrera l'absence de surcharge hépatique en fer majeure .
La réalisation d'une biopsie hépatique est souhaitable en cas de suspicion de lésions évolutives (NASH) ou évoluées (fibrose, cirrhose), de doute diagnostique ou de pathologies multiples (NASH + ASH). Les tests non invasifs biochimiques sont en cours d'évaluation. Ils pourraient avoir un intérêt pour évaluer la fibrose (ex: FibroTest) ou la stéatose et le risque de NASH (ex: StéatoTest et NashTest). Le FibroScan (élastométrie) est également en cours d'évaluation. L'élasticité mesurée semble être un reflet uniquement de la fibrose sans influence significative de la stéatose ou de l'inflammation. Cependant, son utilisation chez un certain nombre de malades est impossible en raison de l'épaisseur de la paroi.

3) Quelle prise en charge ?

Le diagnostic de stéatose « simple» (sans stéato-hépatite ni fibrose) ne doit pas être interprété comme une absence de risque. En effet, si on estime que le risque hépatique dans ce cas est minime, en revanche, le diagnostic de stéatose doit être considéré comme un marqueur de risque cardio-vasculaire et le patient doit bénéficier d'une évaluation spécialisée.

Le traitement de la NASH repose sur une prise en charge multidisciplinaire intégrant les risques hépatiques, cardiovasculaires et endocrinologiques. Ce traitement est basé sur 3 principes :

1. L'augmentation de l'activité physique permet de réduire significativement l'insulino-résistance, souvent plus efficacement que les traitements par metformine ou glitazones. Elle permet également de corriger un certain nombre d'anomalies du syndrome dysmétabolique.
2. Le traitement des anomalies métaboliques associées apparaît comme indispensable (surpoids, diabète, hypertension artérielle, dyslipidémies). La perte de poids par exemple permet habituellement une diminution significative des transaminases et de l'insulino-résistance. La perte de poids peut être obtenue par régime. La nature du régime amaigrissant est un sujet de débat. Le régime amaigrissant le plus utilisé est celui recommandé par le National Cholesterol Education Program et l'American Heart Association: régime hypocalorique pauvre en graisses (30 /'0 de l'apport global). L'utilisation de la chirurgie de l'obésité en cas d'obésité morbide compliquée a démontré son efficacité sur la réduction pondérale, sur les autres composants du syndrome métabolique et sur la stéatose hépatique. Elle fait appel aux gastroplasties, aux anneaux gastriques ou au by-pass gastrique (gastroplastie sur anse jéjunale montée en Y). Les dérivations biliodigestives et les by-pass jéjuno-i1éaux, responsables de malabsorption, sont en grande partie abandonnés en raison des complications métaboliques qu'ils pouvaient entraîner. Certaines molécules comme l'orlistat (inhibiteur des lipases gastriques et à un niveau moindre, pancréatiques) ou le rimonabant (inhibiteur des récepteurs cannabinoïdes) pourraient avoir un rôle dans le traitement de l'obésité.
3. L'utilisation de molécules spécifiques anti-NASH fait l'objet d'essais thérapeutiques. Aucune pour l'instant ne peut être recommandée dans le traitement de la NASH, en dehors d'une indication sur un des composants du syndrome dysmétabolique.
   

• Les agents insulino-sensibilisants pourraient avoir un rôle important, en plus du traitement d'un éventuel diabète, étant donné le rôle central de l'insulino-résistance dans la physiopathologie de la NASH. La metformine et les thiazolidinediones (glitazones) sont en cours d'évaluation.

• Les hépatoprotecteurs comme l'acide ursodésoxycholique à forte dose ou la phosphatidylcholine font l'objet d'essais thérapeutiques.

• Les anti-oxydants type vitamine E n'ont pas encore fait pour l'instant la preuve de leur efficacité.

• D'autres mollécules pourraient avoir un intérêt comme certains hypolipemiants     (fibrates,     statines, gemfibrozil)  ou la pentoxyphilline.
  

4) Conclusions

La stéatose non-alcoolique est une pathologie fréquente dont l'incidence devrait augmenter dans l'avenir en raison de l'augmentation de l'incidence du syndrome dysmétabolique dans la population générale. Les risques d'évolution vers une fibrose voire une cirrhose existent dans un sous-groupe de patients atteints de NASH. Le diagnostic de la NASH reste essentiellement histologique à l'heure actuelle. Les tests non-invasifs sont en cours d'évaluation. Le traitement fait appel à l'augmentation de l'exercice physique et à la correction des composants du syndrome dysmétabolique d'abord par un régime adapté puis par des traitements spécifiques. A l'heure actuelle, des essais thérapeutiques sont en cours pour apporter la preuve de l'efficacité de certaines molécules spécifiquement dans la NASH.